重 Cell：探究阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的见到至今已从前了一个多世纪，但仍然是一个没有卫生保健，治疗或绝症的疾病。基因及环境被显然是引发该病的关键各种因素。其中所，髓系肝细胞2中所强调启动时受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因。近日，芝加哥大学医学院的一项新的研究感叹明，TREM2的高几率性状亦会引发神经元中所的免疫肝细胞——小增生肝细胞高能量财政赤字。当这些肝细胞在高能量亏空情况下工作时，它们没有有效地清除肽白斑的积累，因而没有人身安全轴突免受肽白斑的破损。β-淀粉样肽是一种黏性肽，它是轴突在行使较长时间新的功能时造成的一种甲苯。如果这些RNA无法被迅速清除，聚集地形成白白斑，它就亦会破损临近的轴突。β-淀粉样肽白白斑是阿尔茨海默病的主要生化外观上之一。Marco Colonna大学教授感叹，“每个人都有一些肽白斑，但这些小增生肝细胞的活动能因素白白斑对轴突的破损程度。”如果小胶肝细胞新的病变，神经元就亦会加速神经退化的全过程。如果这些肝细胞新的功能越来越薄弱，神经元就可以延迟这个全过程。”这项研究结果感叹明，如果能让小增生肝细胞保持高能量充沛，那么我们就能够减少神经破损，预先阻挠老年痴呆症患上者境遇认知衰败。特写可能：Cell高能量亏空的小增生肝细胞自噬被激活小增生肝细胞是神经元中所的技工，它们困住并破坏死亡的肝细胞，有机体和分子碎片。Colonna和他的同事之前的研究从未感叹明，较长时间的小增生肝细胞能够重重包围肽白斑，牵制破损区域。然而，不够TREM2的激素的小增生肝细胞没有进行时这些新的功能，它们亦会任其肽白斑越来越广泛地扩散并破损轴突。为了确显然何带上某种TREM2性状的小增生肝细胞没有进行时自己的职权，Colonna、普林斯顿大学研究工作人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们构建了易造成淀粉样白斑和敲除TREM2的激素。当研究工作人员在显微镜下观察小增生肝细胞时，他们见到这些肝肝细胞造成了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬极其密切关系的小增生肝细胞将要消化系统自身的RNA。转化代谢物组学和RNA测序，研究工作人员见到这种极其自噬与mTOR接收器移动式缺陷有关，而mTOR接收器移动式能因素ATP水平和生物合成途径，这意味着小增生肝细胞的高能量储备即将剩余。接下来，研究工作人员观察了带上了高几率TREM2性状的老年痴呆症患上者尸检的小增生肝细胞。这些肝细胞的自噬系统某种程度被过分激活。在AD模型激素（5XFAD）中所，缺失TREM2亦会使自噬极其密切关系。特写可能：Cell为小增生肝细胞供能，恢复其困住新的功能研究工作人员推测，如果TREM2不够引发了高能量短缺，那么为小增生肝细胞提供额外的高能量毫无疑问能亦会恢复它们的工作能力。研究工作人员用一种高能量丰富的氟化——Cyclocreatine处理激素小增生肝细胞，果然见到这些小增生肝细胞之后重重包围了淀粉样肽白白斑。为了验证这种氟化有否能减少活体神经元的破损，研究工作人员给敲除TREM2的激素喂食了6个年末的Cyclocreatine或安慰剂。结果见到，在喂食Cyclocreatine的激素的神经元中所，小增生肝细胞重重包围肽白斑，轴突破损显著减少。Ulland感叹：“如果你可用小增生肝细胞的代谢物能力，你可以减少很多破损。这感叹明，小增生肝细胞必须正常良好才能处理这些对轴突的威胁。”高能量可用（+cyclocr）可以人身安全Trem敲除的AD模型激素的轴突。（蓝色：淀粉样肽白斑。红色：小增生肝细胞）特写可能：Cell找带有相近Cyclocreatine新的功能的颗粒Cyclocreatine和它的相近物GABA（creatine）被作为膳食可用剂出售来增肌。然而，这些氟化与心脏病、十二指肠疾病和代谢物问题有关。研究工作人员从未开始评估其他能够支持高能量代谢物，同时又没有Cyclocreatine副作用的氟化。Colonna感叹:“我们强烈指责去超市为你的父母或祖父母购得Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，亦会有十分越来越为严重的几率。”TREM2是小增生肝细胞上的一种外层受体，它的性状上升了患上老年痴呆症的几率，这感叹明新的功能齐全的小增生肝细胞在神经元抗击疾病的能力中所起着关键作用。Colonna感叹:“我们将要试图断定能否让小增生肝细胞过极度密切关系从而使它们的新的功能比较长时间情况下越来越薄弱。如果只能恢复较长时间新的功能，那么小增生肝细胞治疗只亦会对那些小增生肝细胞共存缺陷的人简便。但是如果能使小增生肝细胞过分密切关系，这种疗法毫无疑问对每个人都简便。这是一种新奇的可能性。重构来历：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell